10 月 13 日，复旦张江 ( 688505.SH ) 公告称，公司全资子公司泰州复旦张江药业有限公司于近日收到国家药品监督管理局下发的《药品上市申请不予批准通知书》，用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的奥贝胆酸片因不符合药品注册的有关要求，注册申请未获批准。
复旦张江奥贝胆酸片的进口原研药因安全性问题在海外"翻车"，遭欧美市场退市，是此次监管机构不予批准的主要原因。在公告中，复旦张江解释称，公司的奥贝胆酸片作为国产仿制药，其海外参比制剂原研在国外未获得常规批准，鉴于目前原研上市后研究结论明确缺乏确证的获益、且存在严重风险，认为现有资料无法充分支持该药物按照 3 类仿制药常规批准的技术要求。
公告还透露，截至目前，复旦张江在奥贝胆酸片这一项目上累计研发投入约 1.25 亿元。复旦张江表示，该药物注册申请未获批准不会对公司当期财务状况产生重大影响。
原研药因安全性问题
在欧美市场退市
公开资料显示，奥贝胆酸原研药（商品名：Ocaliva）是由 Intercept Pharmaceuticals 研发的法尼酯 X 受体（FXR）激动剂。
奥贝胆酸最早于 2016 年 5 月获得 FDA（美国食品药品监督管理局）的加速批准，用于治疗对熊去氧胆酸（UDCA）无反应或不耐受的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者，这是截至当时近 20 年来首款获得 PBC 适应证的创新药。同年 12 月，该药又获欧洲附条件批准上市，填补了 PBC 二线治疗的空白。
PBC 是一种罕见的自身免疫性肝病，最终可进展为肝硬化和肝功能衰竭。随着对 PBC 的认识及临床诊断水平的提高，我国 PBC 患病率呈上升趋势，2022 年患病率达到了 21.05/10 万。
行业数据显示，奥贝胆酸在 2016 — 2021 年的全球销售额呈现稳步增长后趋于稳定的态势：2019 年约为 2.5 亿美元；2020 年增至 3.1 亿美元，同比增长 25.3%；2021 年攀升至 3.63 亿美元，后续几年稳定在 3 亿美元左右。
然而，自 2017 年起，针对奥贝胆酸的安全性警报接连不断。FDA 接到多起和奥贝胆酸相关的严重肝损伤甚至死亡报告，此后还将奥贝胆酸列入"黑框警示"，并限制其用于肝硬化的 PBC 患者。FDA 曾通告称，在奥贝胆酸上市后临床试验评估中，接受奥贝胆酸的患者与接受安慰剂的患者相比，肝脏移植和死亡的风险都更高。
2023 年 10 月，欧洲药品管理局（EMA）评估认为奥贝胆酸的现有数据无法证实其临床获益，并建议撤销上市许可。2024 年 9 月，欧洲委员会（EC）正式撤销了奥贝胆酸在欧洲的上市许可。今年 9 月 11 日，Intercept Pharmaceuticals 宣布，应美国 FDA 要求，自愿撤回奥贝胆酸在美国市场的销售。同时，FDA 暂停了所有涉及奥贝胆酸的临床试验。
国产仿制药被波及
截至目前，国内尚无奥贝胆酸上市。实际上，在国家卫健委等部门 2021 年制定的《第二批鼓励仿制药品目录》中，明确了鼓励仿制的 17 种药品及剂型，其中就包括奥贝胆酸片。
然而，随着原研药安全性风险的暴露以及在欧美市场接连退市，其在国内的仿制前景也面临极大的不确定性。
公告显示，复旦张江于 2020 年 7 月完成奥贝胆酸人体生物等效性研究试验，2021 年 7 月获得药物临床试验批准通知书并于同年 12 月完成验证性临床试验首例患者入组，于 2024 年 10 月向国家药监局递交该药物的上市申请并予以受理，2025 年 6 月完成上市申请注册现场核查工作。
《每日经济新闻》记者查阅国家药品监督管理局药品审评中心数据库发现，除复旦张江外，还有多家国内药企的奥贝胆酸仿制药在研，其中不乏恒瑞医药、泽璟制药、正大天晴、科伦药业、扬子江药业等知名药企。
这些企业同样在奥贝胆酸仿制药的上市进展上遇挫。早在 2020 年 12 月，恒瑞医药就递交了奥贝胆酸的上市申请并获受理，但直至今日仍未批准。2024 年 2 月，中国生物制药宣布，集团附属公司正大天晴药业集团股份有限公司开发的奥贝胆酸片已提交上市申请并获得受理；今年 9 月 1 日，国家药监局发布的药品通知件送达信息显示，正大天晴申报的奥贝胆酸片未获批准。另外，据泽璟制药 2023 年年报，在研项目情况一栏中，在累计投入 3600.27 万元研发资金后，奥贝胆酸镁（ZG5266）片显示为"中止"。
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记者 |许立波
编辑 | 段炼 董兴生 杜波
校对 | 陈柯名
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